Φαρμακευτική Αγωγή των Ψυχιατρικών Διαταραχών στο Παιδί και Έφηβο

image_pdfimage_print

ΕΓΚΕΦΑΛΟΣ, 2004, 41(1), 7-21
Φαρμακευτική Αγωγή των Ψυχιατρικών Διαταραχών στο Παιδί και Έφηβο

Σ. Ι. Κωτσοπουλος
Γενικές παρατηρήσεις
Η φαρμακευτική αγωγή των ψυχιατρικών διαταραχών της παιδικής και εφηβικής ηλικίας αποτελεί σχετικώς νέο πεδίο έρευνας και θεραπευτικής παρέμβασης. Η πρόοδος όσον αφορά την γνώση στο πεδίο αυτό υπολείπεται πολύ σε σχέση με το ανάλογο στους ενήλικες.1, 2 Όμως η φαρμακευτική αγωγή που στοχεύει τις διαταραχές της παιδικής και εφηβικής ηλικίας αποτελεί ήδη σημαντικό θεραπευτικό μέσο που βρίσκεται σε συνεχή εξέλιξη είναι δε συμβατή με το επικρατούν σήμερα βιοψυχοκοινωνικό αιτιολογικό υπόδειγμα των ψυχιατρικών διαταραχών των νεαρών ηλικιών.3 Όμως η φαρμακευτική αγωγή από μόνη της δεν είναι επαρκής θεραπεία. Άλλες μορφές ταυτόχρονης θεραπευτικής παρέμβασης είναι αναγκαίες όπως π.χ. ψυχοθεραπεία, θεραπεία συμπεριφοράς ή γνωστική θεραπεία, λογοθεραπεία, συμβουλευτική εργασία με γονείς και δασκάλους, θεραπεία οικογένειας, εκπαίδευση σε κοινωνικές δεξιότητες του παιδιού, φοίτηση σε ειδική τάξη.
Η σύσταση για χορήγηση ψυχοφαρμάκου στο παιδί και τον έφηβο στο Ελληνικό κοινωνικό περιβάλλον συχνά προξενεί φόβο στους γονείς και το ερώτημα τίθεται αν η φαρμακευτική αγωγή μπορεί ν’ αποφευχθεί με κάθε τρόπο και αντ’ αυτής άλλες μορφές θεραπείας είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθούν αποτελεσματικά. Η απάντηση δεν είναι απλή. Οι διαταραχές του συναισθήματος (π.χ. άγχος, κατάθλιψη) μπορεί και πρέπει ν’ αντιμετωπισθούν πρωταρχικά με ψυχοθεραπευτικές μεθόδους. Σε άλλες περιπτώσεις (π.χ. διαταραχή ελλειμματικής προσοχής – υπερκινητικότητα, ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή, το σύνδρομο Gilles de a Tourette ή σχιζοφρένεια με πρώιμη έναρξη) η φαρμακευτική αγωγή αποτελεί ουσιαστικό στοιχείο της θεραπείας, ενώ για άλλες (π.χ. διαταραχή διαγωγής με επιθετικότητα), μπορεί να αποτελεί χρήσιμο μέσο σ’ ένα γενικότερο θεραπευτικό σχήμα.
Ο φόβος για χρήση ψυχοφαρμάκων στο παιδί είναι δικαιολογημένος στην εποχή μας που χαρακτηρίζεται από τη μεγάλη διάδοση στη χρήση ουσιών στις νεαρές ηλικίες. Το ερώτημα που εγείρεται αφορά τις πιθανότητες εξοικείωσης του παιδιού ή του εφήβου στα ψυχοφάρμακα και εξάρτηση και εθισμό σε αυτά που αργότερα θα οδηγήσουν στη χρήση ουσιών. Τα ψυχοφάρμακα που έχουν μελετηθεί επαρκώς και συνιστώνται για χρήση στο παιδί και τον έφηβο, όπως π.χ. τα διεγερτικά (stimulants), δεν προκαλούν εθισμό και εξάρτηση ούτε υπάρχουν ενδείξεις ότι οδηγούν αργότερα σε εξοικείωση με ουσίες (βλέπε κατωτέρω).
Η χορήγηση ψυχοφαρμάκων στο παιδί δεν αποτελεί πανάκεια και η σύσταση για τέτοια θεραπεία από το γιατρό πρέπει να γίνεται με ιδιαίτερη περίσκεψη και προσοχή για λόγους που θα γίνουν αμέσως σαφείς. Κατ’ αρχήν πρέπει να σημειωθεί πως αν και η χρήση των ψυχοφαρμάκων έχει καθιερωθεί εμπειρικά υπάρχουν ακόμη πολλά κενά στις γνώσεις μας για την αποτελεσματικότητά (efficacy) τους και δεν γνωρίζουμε επακριβώς πώς ενεργούν. Επιπλέον πολλά φάρμακα χρησιμοποιούνται ατυχώς χωρίς ειδικές ενδείξεις για χρήση στην παιδική ηλικία. Πρέπει να σημειωθεί εδώ ότι ανάλογο πρόβλημα υπάρχει και στην παιδιατρική όπου περίπου 80% των φαρμάκων χρησιμοποιούνται χωρίς ενδείξεις για την ηλικία αυτή.4 Ως ενδείξεις στις περιπτώσεις αυτές θεωρούνται οι ανάλογες για τους ενήλικες. Όμως, όσον αφορά το παιδί υπάρχουν επιφυλάξεις που αφορούν την ασφαλή χορήγηση (safety) των ψυχοφαρμάκων επειδή, πρώτον, ο μεταβολισμός των φαρμάκων αυτών στο παιδί μπορεί να διαφέρει από εκείνον στον ενήλικα συνεπώς και οι παρενέργειες μπορεί να διαφέρουν. Δεύτερον, δεν μπορεί να αποκλεισθούν τυχόν παρενέργειες, αν και καμιά δεν είναι γνωστή μέχρι σήμερα, από τη μακροχρόνια χρήση ψυχοφαρμάκων (π.χ. ανασταλτικά επαναπρόσληψη της σεροτονίνης) στον υπό εξέλιξη εγκέφαλο του παιδιού.5 Για το λόγο αυτό ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται στην ασφάλεια των ψυχοφαρμάκων στην προσχολική ηλικία κατά την οποία οι ρυθμοί εξέλιξης είναι εξαιρετικά ταχείς.
Προκειμένου να συστήσει φαρμακευτική αγωγή ο γιατρός δεν έχει πάντα στη διάθεση του αντικειμενικά κριτήρια, κλινικά ή άλλα, που να τον οδηγούν με ακρίβεια στην επιλογή του ενός ή του άλλου φαρμάκου σαν το πλέον αποτελεσματικό για μια δεδομένη κατάσταση του παιδιού. Για το λόγο αυτό δεν μπορεί να προβλεφθεί πλήρως η ανταπόκριση του συγκεκριμένου παιδιού σε ορισμένο φάρμακο. Συνεπώς στην επιλογή του φαρμάκου πρέπει να ισχύει η αρχή των πιθανοτήτων και η θεραπεία να θεωρείται οπωσδήποτε σαν δοκιμαστική τουλάχιστον στα αρχικά της στάδια. Επιπλέον ο συνδυασμός περισσοτέρων του ενός ψυχοφαρμάκου στο παιδί και τον έφηβο δεν συνιστάται εκτός εάν ο τρόπος δράσης του καθενός και της αμοιβαίας αλληλοεπίδρασης του ενός με το άλλο είναι γνωστές και δεν υπάρχουν παρενέργειες.
Οι πιθανές παρενέργειες πρέπει να εκτιμούνται με προσοχή. Οι παρενέργειες για το ίδιο φάρμακο συχνά ποικίλουν από τον ενήλικο στο παιδί και από το ένα παιδί στο άλλο. Οι παρενέργειες συχνά υποχωρούν με τη διακοπή του φαρμάκου ενώ άλλοτε απαιτείται ειδική θεραπευτική παρέμβαση για την αντιμετώπιση των (π.χ. ακοκκιοκυταραιμία από κλοζαπίνη)6 Η πιθανότητα επίσης για ιδιοσυστασιακή ή αλλεργική αντίδραση στο κάθε φάρμακο πρέπει να λαμβάνεται υπόψη.
Προκειμένου ο γιατρός να συστήσει τη χορήγηση φαρμάκου, με ή χωρίς άλλη παράλληλη θεραπευτική αγωγή, απαιτείται καθορισμός των συμπτωμάτων που στοχεύει το φάρμακο. Η έναρξη της θεραπείας είναι, όπως αναφέρθηκε, πάντα δοκιμαστική και εκκινεί από τη μικρότερη δυνατή δόση. Η ενημέρωση των γονέων και του παιδιού για τους στόχους της θεραπείας και τις πιθανές παρενέργειες του φαρμάκου πρέπει να είναι επαρκείς. Στα αρχικά στάδια χορήγησης ψυχοφαρμάκου ο γιατρός πρέπει να είναι διαθέσιμος στο τηλέφωνο για να απαντήσει σε τυχόν επείγοντα ερωτήματα από τους γονείς. Γενικά, πρέπει να τονισθεί πως η φαρμακοθεραπεία καθεαυτή απαιτεί τακτική παρακολούθηση και συμβουλευτική εργασία.
Συνοπτικά, ο γιατρός πρέπει να είναι ενήμερος των ορίων και παγίδων που υπάρχουν στο πεδίο της ψυχοφαρμακολογίας των διαταραχών των νεαρών ηλικιών οφείλει δε να ενημερώνεται στη νέα γνώση που η έρευνα προσφέρει χωρίς διακοπή.
Ψυχοφάρμακα εν χρήσει στην παιδική και εφηβική ηλικία
Η σύσταση για χρήση ψυχοφαρμάκων στο παιδί και τον έφηβο πρέπει να στηρίζεται σε έγκυρη γνώση για την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των. Έγκυρη γνώση όμως δεν μπορεί να θεωρηθεί εκείνη που στηρίζεται σε δοκιμές σε λίγα περιστατικά ή δοκιμές χωρίς έλεγχο (uncontrolled), ή εκείνες σε ενήλικους. Στην παρούσα ανασκόπηση θα ληφθούν υπόψη ενδείξεις για φάρμακα που έχει δειχθεί, τουλάχιστον από μια διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με placebo μελέτη (double-blind placebo controlled) ότι είναι αποτελεσματικά στις διαταραχές για τις οποίες συνιστώνται. Η διπλή-τυφλή ελεγχόμενη με placebo μέθοδος δοκιμής φαρμάκων θεωρείται ο ‘χρυσός κανόνας’ προκειμένου να ερευνηθεί η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια ενός φαρμάκου.7
Οι ενδείξεις για την χρήση ψυχοφαρμάκων που θα παρουσιασθούν κατωτέρω αφορούν ηλικίες άνω των 6 ετών. Για παιδιά προσχολικής ηλικίας οι γνώσεις για την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των φαρμάκων αυτών είναι περιορισμένες. Συνεπώς επί του παρόντος περισσότερη γνώση απαιτείται πριν ψυχοφάρμακα συστηθούν για παιδιά κάτω των 6 ετών.8 Εντούτοις, αν η χορήγηση φαρμάκου κρίνεται ως απολύτως αναγκαία σε παιδί κάτω των 6 ετών λόγω εξαιρετικά διαταρακτικής συμπεριφοράς υπάρχουν κάποιες αρχές που πρέπει να έχει κατά νουν ο παιδοψυχίατρος ή ο παιδίατρος που καλείται να αντιμετωπίσει το πρόβλημα. Συζήτηση του σχετικού προβληματισμού θα βρει ο αναγνώστης στο τέλος του παρόντος άρθρου.
Τα ακόλουθα φάρμακα έχουν μέχρι σήμερα μελετηθεί προκειμένου να χρησιμοποιηθούν σε παιδιά και εφήβους: 1. Διεγερτικά (μεθυλφενιδάτη, δεξτροαμφεταμίνη, πεμολίνη μαγνησίου). 2. Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (ιμιπραμίνη, αμιτριπτυλίνη, ντεζιπραμίνη, νορτριπτυλίνη, κλομιπραμίνη). 3. Εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (φλουοξετίνη, παροξετίνη, φλουβοξαμίνη, σερτραλίνη). 4. Αντιψυχωτικά (χλωρπρομαζίνη, θιοριδαζίνη, αλοπεριδόλη, πιμοζίδη, ρισπεριδόνη, κετιαπίνη). 5. Σταθεροποιητικά διάθεσης (λίθιο). 6. Αντιεπιληπτικά για ψυχιατρική χρήση (φαινυτοΐνη, καρμπαμαζεπίνη, βαλπροϊκό οξύ). 7. Άλλα (κλονιδίνη).
Η παρούσα ανασκόπηση δεν είναι δυνατόν να περιλάβει κάθε άποψη της ψυχοφαρμακολογίας του παιδιού και εφήβου όπως την φαρμακοκινητική (μεταβολισμός και απέκκριση) και φαρμακοδυναμική (τρόπο δράσης και αλληλεπίδρασης) των ψυχοφαρμάκων. Ο αναγνώστης που επιθυμεί να αναζητήσει περισσότερες πληροφορίες θα ευκολυνθεί από την παρατιθέμενη βιβλιογραφία.
Ψυχιατρικές διαταραχές και ενδείξεις για φαρμακοθεραπεία
Διαταραχή ελλειμματικής προσοχής-υπερκινητικότητα (ΔΕΠΥ)
Η διαταραχή ελλειμματικής προσοχής-υπερκινητικότητας έχει αποτελέσει το πεδίο στο οποίο κατεξοχήν έχουν δοκιμασθεί και μελετηθεί τα ψυχοφάρμακα στην παιδική ηλικία για λόγους προφανείς. Πρώτον γιατί η διαταραχή αυτή απαντάται συχνότερα από κάθε άλλη σε παιδικούς πληθυσμούς (7% περίπου)9 και δεύτερον γιατί άλλες μορφές θεραπευτικής παρέμβασης στην διαταραχή αυτή έχουν δειχθεί ανεπιτυχείς ή ελάχιστα επιτυχείς.10,11 Η παθογένεια της διαταραχής αυτής θεωρείται σήμερα σαν νευροφυσιολογική αν και περιβαλλοντικοί αιτιολογικοί συντελεστές μπορεί να έχουν συμβάλλει στην εκδήλωση της.12 Τα βασικά χαρακτηριστικά της ΔΕΠΥ είναι ελλεμματική προσοχή, υπερκινητικότητα και παρορμητικότητα Ο μηχανισμός της διαταραχής πιστεύεται ότι συνίσταται σε έλλειμμα των ανασταλτικών λειτουργιών των μετωπιαίων λοβών. Μέχρι σήμερα δεν έχουν αναγνωρισθεί χαρακτηριστικοί βιολογικοί συντελεστές (markers) που θα ήταν χρήσιμοι στη αξιολόγηση της διαταραχής η οποία τώρα στηρίζεται αποκλειστικά σε κλινικά κριτήρια. Από τις κλίμακες που έχουν κατά καιρούς χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση της διαταραχής και του αποτελέσματος της φαρμακευτικής αγωγής η πλέον έγκυρος έχει δειχθεί ότι είναι κλίμακα Conners11 που έχει μεταφρασθεί και σταθμισθεί και στην Ελλάδα.13 Η κλίμακα αυτή καλό είναι να συμπληρώνεται από τον δάσκαλο, δεδομένου ότι το φάρμακο αποβλέπει στη βελτίωση της συμπεριφοράς και απόδοσης του παιδιού στην τάξη, πριν και μετά την έναρξη της θεραπείας ώστε να εκτιμάται με ακρίβεια το εύρος της ανταπόκρισης στο φάρμακο.
Στην θεραπευτική αγωγή της ΔΕΠΥ πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η υψηλή συνοσηρότητα (18% μέχρι 35%) με άλλες διαταραχές όπως εναντιωματική συμπεριφορά, διαταραχή διαγωγής, διαταραχές του συναισθήματος και μάθησης14 σπανιότερα δε και με το σύνδρομο Gilles de la Tourette. Αν υπάρχει συνοσηρότητα είναι αναγκαίος ο συνδυασμός της φαρμακευτικής αγωγής με άλλες μορφές θεραπείας. Η πρόγνωση της ΔΕΠΥ εξαρτάται από τη σοβαρότητα της διαταραχής και την πιθανή συνοσηρότητα. Πάντως ενώ παρατηρείται υποχώρηση των συμπτωμάτων στην αρχή της ήβης σε ποσοστό που κυμαίνεται από 43% μέχρι 80%, προβλήματα σύμφωνα με διάφορες μελέτες παραμένουν στην εφηβεία και συνεχίζονται για ένα σημαντικό ποσοστό στον ενήλικο βίο.15
Διεγερτικά
Φάρμακα πρώτης επιλογής είναι τα διεγερτικά (stimulants) όπως η μεθυλφενιδάτη (Ritalin) και η δεξτροαμφεταμίνη (Dexedrine).10,11 Εξίσου αποτελεσματικό φάρμακο για τον έλεγχο των συμπτωμάτων ΔΕΠΥ είναι και η πεμολίνη μαγνησίου10, 11 (Cylert) η οποία χρησιμοποιείται λιγότερο λόγω σπάνιων αλλά θανατηφόρων ηπατοτοξικών επιπλοκών.16, 17 Τα φάρμακα στοχεύουν τα κύρια συμπτώματα της διαταραχής δηλαδή διάσπαση προσοχής, υπεκινητικότητα και παρορμητικότητα. Η αποτελεσματικότητα των διεγερτικών φαρμάκων στην ΔΕΠΥ έχει δειχθεί από πολλές μελέτες.
Ο τρόπος δράσης των διεγερτικών δεν είναι επακριβώς γνωστός υπάρχουν όμως ενδείξεις ότι αυτά ενεργούν στη συναπτική σχισμή (synaptic cleft) όπου αυξάνουν τη συγκέντρωση των κατεχολαμινών (ντοπαμίνη και νορεπινεφρίνη).18 Τα δυο φάρμακα είναι εξίσου αποτελεσματικά αν και σε μερικές περιπτώσεις ενώ το ένα αποτυγχάνει το άλλο επιτυγχάνει. Ο χρόνος ημίσειας ζωής για την μεθυλφενιδάτη είναι 4 με 5 ώρες ενώ για την δεξτροαμφεταμίνη είναι διπλάσιος. Η ανώτατη ημερήσια δόση κατά Kg βάρους είναι για την πρώτη 1 mgr ενώ για τη δεύτερη είναι 0,5 mgr. Το φάρμακο δίνεται το πρωί (μεθυλφενιδάτη 10 mgr, δεξτροαμφεταμίνη 5 mgr) και αρχίζει να ενεργεί σε 20 ή 30 λεπτά. Η ενέργεια του φαρμάκου, προπάντων της μεθυλφενιδάτης, έχει τελειώσει μέχρι το μεσημέρι οπότε μπορεί να δοθεί μια δεύτερη δόση. Και για τα δυο φάρμακα κυκλοφορούν μορφές βραδείας αποδέσμευσης 20 mgr και 10 mgr αντιστοίχως που συχνά προτιμούνται γιατί καλύπτουν όλες τις ώρες που το παιδί βρίσκεται στο σχολείο.
Η ανταπόκριση στο φάρμακο είναι άμεση και διακριτή από την πρώτη ημέρα λήψης. Συνεπώς δοκιμή ολίγων ημερών είναι αρκετή ώστε να φανεί αν το φάρμακο έχει θετικά αποτελέσματα προκειμένου ν’ αποφασισθεί τακτική χορήγηση. Η ανταπόκριση είναι πολύ καλή στα 50% των περιστατικών και μέτρια σε ακόμη 25%.15 Στη περίπτωση καλής ανταπόκρισης τα αποτελέσματα είναι εμφανή στην σχολική τάξη. Το παιδί μπορεί να μείνει στη θέση του συγκεντρωμένο στην εργασία για μακρές περιόδους. Η συνακόλουθη βελτίωση στην απόδοση είναι σημαντική. Η διαταρακτική συμπεριφορά στο σχολικό πλαίσιο έχει επίσης κοπάσει. Η χορήγηση του φαρμάκου δεν είναι αναγκαία την περίοδο των διακοπών.
Οι παρενέργειες, όταν υπάρχουν, είναι άμεσες π.χ. κακοκεφιά, κεφαλαλγία, διάχυτοι κοιλιακοί πόνοι, απώλεια όρεξης κατά τις ώρες ενέργειας του φαρμάκου, αϋπνία, αν χρησιμοποιείται η συσκευασία βραδείας αποδέσμευσης. Σπανιότερα έχουν παρατηρηθεί ψευδαισθήσεις, τικ, και τοξική ψύχωση με την έναρξη χορήγησης του φαρμάκου. Παλαιότερες αιτιάσεις ότι τα διεγερτικά προκαλούσαν αναστολή στην ανάπτυξη δεν έχουν επιβεβαιωθεί όμως μικρό έλλειμμα στο βάρος έχει παρατηρηθεί (p<0.04) στη διάρκεια θεραπείας δεκαπέντε μηνών.19 Γενικότερα σε μακροχρόνια χρήση, τουλάχιστον μέχρι 15 και 24 μήνες19,20 δεν έχουν παρατηρηθεί μη αναστρέψιμες παρενέργειες.
Η χρήση διεγερτικών στην παιδική ηλικία, σύμφωνα με τις ενδείξεις, δεν αυξάνει τις πιθανότητες για χρήση ουσιών (ναρκωτικών) αργότερα.21, 22 Επιπλέον, άλλες παρατηρήσεις έχουν δείξει ότι παιδιά με ΔΕΠΥ που έλαβαν μεθυλφενιδάτη παρουσίασαν λιγότερες πιθανότητες να στραφούν αργότερα στα ναρκωτικά23 ή στο αλκοόλ24 σε σύγκριση με εκείνα που με την ίδια διαταραχή δεν υποβλήθηκαν σε θεραπευτική αγωγή με το ίδιο φάρμακο.
Η χορήγηση διεγερτικών δεν συνιστάται σε παιδιά όπου προέχον στη συμπτωματολογία είναι το άγχος. Σύγχυση στην διάγνωση μεταξύ ΔΕΠΥ και αγχώδους διαταραχής μπορεί να υπάρξει δεδομένου ότι η υπερκινητικότητα είναι συμπεριφορά που μπορεί να είναι παρούσα και στις δυο διαταραχές. Συνεπώς διαφορική διάγνωση είναι απαραίτητη πριν από την έναρξη θεραπείας. Στην περίπτωση υπερκινητικότητας με αγχώδη διαταραχή αν η χρήση φαρμάκου θεωρηθεί αναγκαία, μπορεί να προτιμηθεί ένα τρικυκλικό αντικαθλιπτικό (π.χ. ιμιπραμίνη). Μέχρι πρόσφατα αντένδειξη για την χρήση διεγερτικών θεωρούνταν η συνύπαρξη ΔΕΠΥ με σύνδρομο Gilles de la Tourette γιατί τα διεγερτικά φάρμακα πιθανόν προκαλούν επιδείνωση των τικ. Όμως πρόσφατες μελέτες δεν έχουν επιβεβαιώσει την αρχική παρατήρηση ότι πράγματι υπάρχει τέτοια παρενέργεια.25, 26 Αν σε κάποια συγκεκριμένη περίπτωση συνοσηρότητας ΔΕΠΥ και Tourette τα διεγερτικά προκαλούν αύξηση των τικ μπορεί στην αγωγή να προστεθεί κλονιδίνη ή αντί των διεγερτικών να δοκιμασθεί θεραπεία με τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό (βλέπε κατωτέρω).
Τρικυκλικά αντικαθλιπτικά
Τα τρικυκλικά θεωρούνται ως φάρμακα δεύτερης επιλογής για την αντιμετώπιση της ΔΕΠΥ. Υπάρχουν όμως μελέτες που έχουν δείξει ότι τρικυκλικά μπορεί να είναι εξίσου αποτελεσματικά με τα διεγερτικά. Με επιτυχία έχουν δοκιμασθεί η ιμιπραμίνη, ντεζιπραμίνη, αμιτριπτυλίνη και νορτριπτυλίνη σε μέσες δόσεις 2,2 mg. κατά Kg βάρους την ημέρα.19 Σημαντική επιφύλαξη για τη χρήση τρικυκλικών στην παιδική ηλικία αποτελεί η πιθανότητα καρδιοτοξικών παρενεργειών (στην βιβλιογραφία αναφέρονται 5 θάνατοι με ντεζιπραμίνη και ένας με ιμιπραμίνη σε παιδί 7 χρόνων που έπαιρνε 150 mg το βράδυ μαζί με 75 mg θειοριδαζίνη).27 Για το λόγο αυτό συνιστάται καρδιολογικός έλεγχος του παιδιού πριν και μετά την έναρξη της θεραπείας με τρικυκλικό.
Άλλα φάρμακα
Τα διεγερτικά έχουν δοθεί σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα αν υπάρχουν σχετικές ενδείξεις π.χ. κλονιδίνη σε διαταραχή του ύπνου, εκρήξεις οργής, σύνδρομο Gilles de la Tourette, ρισπεριδόνη σε επιθετική συμπεριφορά που μπορεί να συνυπάρχει με ΔΕΠΥ. Η κλονιδίνη, α2-αγωνιστικό φάρμακο με κεντρική δράση (αντιυπερτασικό), έχει χρησιμοποιηθεί εμπειρικά εδώ και αρκετά χρόνια σαν συμπληρωματικό φάρμακο στα διεγερτικά στην θεραπεία της ΔΕΠΥ. Πέρα από τα θετικά αποτελέσματα έχουν καταγραφεί και σοβαρές παρενέργειες συμπεριλαμβανομένων και αιφνιδίων θανάτων.28 Μελέτη του θεραπευτικού αποτελέσματος χωριστά και σε συνδυασμό της μεθυλφενιδάτης και της κλονιδίνης έδειξε ότι η ταυτόχρονη χρήση των δυο φαρμάκων δίνει καλύτερα αποτελέσματα στην ΔΕΠΥ με ή χωρίς τικ. Η μέση ημερήσια δόση της κλονιδίνης ήταν 0,25 mg. Υπνηλία ήταν η κύρια παρενέργεια που μειώνονταν με την μείωση της δόσης του φαρμάκου. Από το δείγμα είχαν αποκλεισθεί παιδιά με καρδιακά προβλήματα.29 Άλλοτε η υπνωτική παρενέργεια της κλονιδίνης αποτελεί επιδιωκόμενο αποτέλεσμα όταν η χρήση διεγερτικών προκαλεί αρχική αϋπνία. Ανάλογα υπήρξαν τα αποτελέσματα πρόσφατης μελέτης η οποία έδειξε ότι η κλονιδίνη είχε θετικά αποτελέσματα σε συμπεριφορές διαταραχής διαγωγής που συνυπήρχαν με την ΔΕΠΥ30. Σε περίπτωση ΔΕΠΥ με τικ όπου η αγωγή με μεθυλφενιδάτη και κλονιδίνη ήταν ανεπιτυχής γουανφανσίνη (guanfancine) 1,5 έως 3,0 mg. την ημέρα υπήρξε επιτυχής και στις δυο διαταραχές σύμφωνα με πρόσφατη μελέτη σε 34 παιδιά. Από αυτά 37% έδειξαν σημαντική βελτίωση31.
Ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή
Η ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή, η ΔΕΠΥ και το σύνδρομο Tourette παρουσιάζουν μεταξύ τους υψηλά επίπεδα συνοσηρότητας γεγονός που εγείρει ερωτήματα για κοινούς συντελεστές στην αιτιολογία και παθογένεια.32 Παρόλα όμως τα κοινά σημεία μεταξύ των συνδρόμων αυτών η φαρμακευτική αγωγή διαφέρει από το ένα στο άλλο.
Σε παιδιά και εφήβους με ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή, δοκιμές αντικαταθλιπτικών που αναστέλλουν την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης ελεγχόμενες με placebo είχαν σταθερώς θετικά αποτελέσματα και η θεραπεία με τα φάρμακα έχει θεωρηθεί σαν θεραπεία εκλογής. Στα φάρμακα αυτά περιλαμβάνονται η σερτραλίνη, 33,34 φλουβοξαμίνη35 και φλουοξετίνη.36, 37, 38 όπως και η κλομιπραμίνη,39 (τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό). Το θεραπευτικό αποτέλεσμα συνήθως εμφανίζεται με βραδείς ρυθμούς (βελτίωση μέχρις 8 εβδομάδες).34, 37 Οιπαρενέργειες που έχουν παρατηρηθεί με τη χρήση ανασταλτικών επαναπρόσληψης της σεροτονίνης μπορεί να ποικίλουν από το ένα φάρμακο στο άλλο. Οι συχνότερες είναι: κεφαλαλγία, πόνος στο στήθος ή την κοιλιά, ναυτία, ταχυκαρδία, απώλεια βάρους, κόπωση, ζάλη, ευερεθιστότητα, άγχος, υπνηλία ή αϋπνία, ξηρό στόμα. 34, 35, 37, 38 Οι παρενέργειες γενικά είναι ήπιες και σπάνια απαιτείται διακοπή του φαρμάκου.
Συμπερασματικά, σε περιπτώσεις ιδεοψυχαναγκαστικής διαταραχής στο παιδί και τον έφηβο η φαρμακευτική αγωγή μπορεί να προσφέρει θετικά αποτελέσματα. Φάρμακα επιλογής είναι τα ανασταλτικά επαναπρόσληψης της σεροτονίνης.
Σύνδρομο Gilles de la Tourette
Αν και η αιτιολογία του συνδρόμου Tourette δεν είναι γνωστή η παθογένεια του σχετίζεται κατά τις ενδείξεις με μορφολογικές και πιθανόν λειτουργικές ανωμαλίες στα βασικά γάγγλια, ειδικότερα στο κέλυφος του κερκοφόρου πυρήνα (putamen).40 Θεραπεία εκλογής των βαρύτερων μορφών του συνδρόμου αποτελούν η κλονιδίνη, η πιμοζίδη και η ρισπεριδόνη. Μελέτες για την αποτελεσματικότητα των νεώτερων ατυπικών αντιψυχωσικών (π.χ. ολανζαπίνη) δεν υπάρχουν ακόμη στη βιβλιογραφία. Μελέτη που συνέκρινε την αποτελεσματικότητα της ρισπεριδόνης και της πιμοζίδης έδειξε ότι η πρώτη ήταν αποτελεσματικότερη και ήταν καλύτερα ανεκτή.41 Εξίσου θετικά ήταν τα αποτελέσματα της ρισπεριδόνης σε σύγκριση με placebo σε δυο μελέτες.42, 43 Εξάλλου η σύγκριση ρισπεριδόνης και κλονιδίνης έδειξε ότι τα δυο φάρμακα είχαν σχεδόν το ίδιο αλλά περιορισμένο αποτέλεσμα.44
Διαταραχές διαγωγής
Οι διαταραχές διαγωγής στις οποίες περιλαμβάνεται και η διαταραχή προκλητικής εναντίωσης είναι οι περισσότερο δύσκολες από άποψη θεραπευτικής αντιμετώπισης. Η διαταραχή της διαγωγής μπορεί να εκφράζεται με ποικίλες συμπεριφορές σε διαφορετικούς συνδυασμούς. Στην ήβη οι πλέον σοβαρές μορφές χαρακτηρίζονται ως αντικοινωνική συμπεριφορά και υπερβαίνουν από άποψη αντιμετώπισης τα στενά πλαίσια της παιδοψυχιατρικής. Οι αιτιολογικοί συντελεστές των διαταραχών της διαγωγής ποικίλουν. Κατά συνέπεια και η θεραπευτική αντιμετώπιση πρέπει να στοχεύει πέραν από το άτομο και προς άλλες κατευθύνσεις π.χ. οικογένεια, σχολείο, κοινότητα. 45 Η πρόγνωση εξαρτάται από την ένταση και ποικιλία των μορφών διαταρακτικής συμπεριφοράς, την ηλικία έναρξης της διαταραχής (όσο νωρίτερα τόσο χειρότερα), τη σοβαρότητα της οικογενειακής δυσλειτουργίας, το κοινωνικό περίγυρο μέσα στο οποίο κινείται το άτομο και φυσικά την θεραπευτική παρέμβαση που θα προσφερθεί.46
Στις περιπτώσεις συνοσηρότητας της διαταραχής διαγωγής με ΔΕΠΥ, που παρατηρείται συχνά,47 η φαρμακευτική αγωγή στοχεύει την ελλειμματική προσοχή, υπερκινητικότητα και παρορμητικότητα αλλά και τις εκρήξεις οργής και επιθετικότητα Η βελτίωση που μπορεί να παρατηρηθεί τότε στη συμπεριφορά είναι σημαντική εφόσον η φαρμακευτική αγωγή αποτελεί μέρος ενός γενικότερου θεραπευτικού σχήματος.48, 49 Πιθανή είναι επίσης η συνοσηρότητα διαταραχής διαγωγής με κατάθλιψη50, 51 οπότε φαρμακευτική αγωγή για την κατάθλιψη στην ήβη π.χ. με τρικυκλικό ή SSRI μπορεί ν’ αποδειχθεί χρήσιμη.52 Όμως στις διαταραχές διαγωγής η φαρμακευτική αγωγή στοχεύει προπάντων τις πλέον διαταρακτικές συμπεριφορές όπως ευερεθιστότητα, παρορμητικότητα, εκρήξεις οργής και επιθετική συμπεριφορά που δεν ανταποκρίνονται ικανοποιητικά σε άλλες μορφές θεραπείας. Η φαρμακευτική αγωγή μπορεί στις περιπτώσεις αυτές να ευκολύνει την ανταπόκριση σε ψυχοκοινωνικές παρεμβάσεις.
Η χρήση της πλειονότητας των φαρμάκων για τον έλεγχο της επιθετικής συμπεριφοράς σε παιδιά και εφήβους γίνονταν για πολλά χρόνια χωρίς εμπεριστατωμένες μελέτες. Στα πλαίσια αυτά έχουν χρησιμοποιηθεί τα αντιψυχωσικά θειοριδαζίνη53, αλοπεριδόλη,54,54 χλωρπρομαζίνη.55 Οι πιο πρόσφατες μελέτες ανταποκρίνονται στα κριτήρια των δοκιμών με τη διπλή τυφλή μέθοδο με χρήση placebo, όμως αυτές δεν είναι ακόμη επαρκείς ώστε η φαρμακοθεραπεία της επιθετικής συμπεριφοράς να διατυπωθεί με κάποια συστηματικότητα. Συνεπώς αναφορά θα γίνει κατωτέρω σε μεμονωμένες δοκιμές.
Μια μελέτη που συνέκρινε την αποτελεσματικά της αλοπεριδόλης με εκείνα του λιθίου σε παιδιά με εξαιρετικά επιθετική συμπεριφορά έδειξε ότι και τα δυο ήταν εξίσου αποτελεσματικά φάρμακα όμως οι παρενέργειες ήταν περισσότερες. με το πρώτο παρά με το δεύτερο.56Δυο άλλες δοκιμές με λίθιο σε μικρά δείγματα παιδιών και εφήβων με σοβαρές διαταραχές συμπεριφοράς έδειξαν αμφίβολα αποτελέσματα.57, 58 Το λίθιο έχει χρησιμοποιηθεί επίσης και για την θεραπευτική αντιμετώπιση των διαταραχών συμπεριφοράς σε εφήβους με νοητική καθυστέρηση, κρίνεται όμως σαν φάρμακο του οποίου οι δυνατότητες και οι πιθανές παρενέργειες στο παιδί και τον έφηβο δεν έχουν ακόμη διερευνηθεί επαρκώς.59 Σε παιδιά και εφήβους με εξαιρετικά επιθετική συμπεριφορά το λίθιο χρησιμοποιήθηκε με επιτυχία στα πλαίσια ενδονοσοκομειακής θεραπείας, υπήρξαν όμως παρενέργειες και το φάρμακο δεν έχει συσταθεί για μακροχρόνια χρήση.60
Από τα άτυπα αντιψυχωσικά η ρισπεριδόνη έχει δοκιμασθεί σε μικρό δείγμα εφήβων με διαταραχή διαγωγής σε σχετικώς μικρές δόσεις (1,5 με 3.0 mgr. την ημέρα) με θετικά αποτελέσματα χωρίς να έχουν παρατηρηθεί παρενέργειες.61 Η ρισπεριδόνη έχει επιπλέον δοκιμασθεί (σε δόσεις 0,02 μέχρι 0,06 mgr. κατά Kg βάρους) σε παιδιά και εφήβους με νοημοσύνη κάτω από τα φυσιολογικά πλαίσια όταν συνυπάρχουν σοβαρά προβλήματα συμπεριφοράς. Τρεις μελέτες, από τις οποίες οι δυο σε παιδιά62, 63 και μια σε εφήβους64 με νοητική καθυστέρηση και σοβαρά προβλήματα συμπεριφοράς παρουσίασαν σημαντική βελτίωση με τη χορήγηση ρισπεριδόνης. Οι παρενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν υπνηλία, κεφαλαλγία, δυσπεψία, αύξηση βάρους και αυξημένα επίπεδα προλακτίνης. 63 Από τα 118 παιδιά που συμμετείχαν στην ίδια μελέτη μόνον δυο παρουσίασαν εξωπυραμιδικές παρενέργειες αλλά για κανένα δεν χρειάσθηκε η χρήση αντιπαρκινσονικού φαρμάκου. 63 Όσον αφορά την ολανζαπίνη δεν υπάρχουν ακόμη συστηματικές μελέτες στη βιβλιογραφία που να δείχνουν πιθανή αποτελεσματικότητα σε σοβαρές διαταραχές διαγωγής όπως π.χ. επιθετικότητα. Δοκιμή σε μικρό αριθμό περιστατικών όμως έχει δείξει ενθαρρυντικά αποτελέσματα.65
Αντιεπιληπτικά φάρμακα, όπως η φαινυτοΐνη, η καρμπαμαζεπίνη και πιο πρόσφατα το βαλπροϊκό έχουν δοκιμασθεί για τον έλεγχο εκρηκτικής και βίαιης συμπεριφοράς σε παιδιά και εφήβους. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η φαινυτοΐνη66, 67 και η καρμπαμαζε-πίνη68 μπορεί να έχουν αποτελέσματα κατασταλτικά στην επιθετικότητα και στις εκρήξεις θυμού εκτός εάν οι τελευταίες αποτελούν κλινική έκφραση επιληψίας.68 Το βαλπροϊκό νάτριο έχει δοκιμασθεί σε παιδιά και εφήβους για τον έλεγχο εκρήξεων θυμού όπως και για ασταθή διάθεση με θετικά αποτελέσματα σύμφωνα με μια μελέτη.69 Δεν παρατηρήθηκαν παρενέργειες με τη μορφή υποκειμενικών συμπτώματα ενώ για τη χορήγηση βαλπροικού νατρίου συνιστάται να λαμβάνονται υπόψη οι πιθανότητες για τοξική επίδραση στο ήπαρ και ανάπτυξη κύστεων ωοθήκης σε θήλεις.69
Η τραζοδόνη (αντικαταθλιπτικό) έχει χρησιμοποιηθεί για τον έλεγχο διαταρακτικής συμπεριφοράς χωρίς όμως να έχει μελετηθεί συστηματικά.70 Τα ανασταλτικά επαναπρόσληψης της σεροτονίνης δεν έχουν μέχρι τώρα δώσει κάποια χωρίς αμφισβήτηση θετικά αποτελέσματα στις σοβαρές διαταραχές διαγωγής αν και σύμφωνα με το επικρατούν νευροβιολογικό υπόδειγμα της επιθετικότητας η σεροτονίνη έχει συσχετισθεί με την επιθετική συμπεριφορά και φάρμακα που παρεμβαίνουν στους σεροτονικούς νευρώνες θα περίμενε κανείς ότι θα είχαν κάποιο θετικό αποτέλεσμα.71
Πρόσφατη δοκιμή της βακλοφαίνης (GABA-B agonist) σε ενήλικες με ιστορικό αντικοινωνικής συμπεριφοράς και διαταραχής διαγωγής σε νεαρά ηλικία, έδειξε πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα,72 όμως το φαρμάκου αυτό δεν συνιστάται ακόμη για παιδιά και εφήβους.
Συμπερασματικά όπως έγινε φανερό από τα ανωτέρω δεν μπορεί επί του παρόντος να υποστηριχθεί ότι υπάρχει κάποια ειδική φαρμακευτική αγωγή για την επιθετική συμπεριφορά και τις εκρήξεις οργής. Η θεραπεία του παιδιού και του εφήβου με σοβαρή διαταραχή διαγωγής πρέπει να στοχεύει τους ποικίλους παράγοντες που σχετίζονται με το πρόβλημα και να είναι εξατομικευμένη.32, 73 Φαρμακευτική αγωγή όμως μπορεί συμπληρωματικά να χρησιμοποιηθεί στοχεύοντας πρώτον παράγοντες συνοσηρότητας και δεύτερον εκρηκτική-επιθετική συμπεριφορά με χρήση ρισπεριδόνης61 με βραχυχρόνια πάντα προοπτική και υπολογίζοντας τις παρενέργειες που είναι παρόμοιες με αυτές από την χρήση του φαρμάκου σε ενήλικες (βλέπε κατωτέρω).
Διαταραχές του συναισθήματος
Κατάθλιψη
Στις διαταραχές κατάθλιψης της παιδικής ηλικίας δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η φαρμακευτική αγωγή είναι αποτελεσματική.74 Τουλάχιστον τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά δεν είναι αποτελεσματικά.39 Στην ήβη όμως καταγράφεται θετικό αποτέλεσμα των αντικαταθλιπτικών πιθανόν λόγω ωρίμανσης των συστημάτων των νευρομεταβιβαστών στα οποία τα φάρμακα αυτά επενεργούν. Μια πρώτη δοκιμή της φλουοξετίνης σε μικρό σχετικώς δείγμα (Ν=40, 13-18 ετών) εφήβων με κατάθλιψη δεν έδειξε στατιστικώς σημαντικά θετικά αποτελέσματα,75 όμως τα αποτελέσματα μιας άλλης δοκιμής σε μεγαλύτερο δείγμα (Ν=96, 7 -17 ετών) παιδιών και εφήβων υπήρξαν θετικά.76 Δυο πρόσφατες δοκιμές παροξετίνης σε μεγάλο αριθμό εφήβων (Ν=275, 12-18 ετών και Ν=121, 12-20 ετών) με κατάθλιψη σοβαρής μορφής έδειξαν επίσης σημαντικά αποτελέσματα,77, 78 η μια δε από αυτές έδειξε ότι η παροξετίνη μπορεί να είναι εξίσου αποτελεσματική με την κλομιπραμίνη ενώ παρουσιάζει λιγότερες παρενέργειες σε σύγκριση με την δεύτερη.78 Σημειώνεται ότι η κλομιπραμίνη είναι η μόνη από τα τρικυκλικά αντικαθλιπτικά με διακριτή ενέργεια στην αναστολή επαναπρόσληψης της σεροτονίνης. Οι παρενέργειες των ανασταλτικών επαναπρόσληψης της σεροτονόνης ήταν ποικίλες αλλά ηπιότερες σε σχέση με εκείνες των τρικυκλικών (βλέπε ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή, ανωτέρω).
Αγχώδης διαταραχή
Δεν αναφέρονται στη βιβλιογραφία επαρκείς δοκιμές βενζοδιαζεπινών για τις διαταραχές άγχους στην παιδική ηλικία. Όμως έχει παρατηρηθεί ότι η κατηγορία αυτή των φαρμάκων έχει στο παιδί παράδοξες παρενέργειες, δηλαδή ευερεθιστότητα, εναντιωματική συμπεριφορά,79 ακόμη και εκρήξεις οργής και επιθετικότητας.80
Τα τρικυκλικά αντικαθλιπτικά δεν αναφέρονται να έχουν αγχολυτικό αποτέλεσμα στην παιδική ηλικία62 όμως τέτοιο αποτέλεσμα πιθανόν υπάρχει στην ήβη όπως έχει δείξει ο συνδυασμός ιμιπραμίνης και γνωστικής θεραπείας συμπεριφοράς στη σχολική φοβία που απέδωσε σημαντικά αποτελέσματα.81 Ανάλογο θετικό αποτέλεσμα της ιμιπραμίνης από έγκυρες μελέτες σε σχολική φοβία στην παιδική ηλικία δεν αναφέρεται στη βιβλιογραφία.
Πρόσφατες δοκιμές ανασταλτικών επαναπρόσληψης της σεροτονίνης στις διαταραχές άγχους στην παιδική και εφηβική ηλικία έχουν δείξει θετικά αποτελέσματα. Δοκιμή της φλουβοξαμίνης σε παιδιά – εφήβους (Ν=128, 6 -17 ετών) με κοινωνική φοβία, άγχος αποχωρισμού και γενικευμένο άγχος είχε θετικό αποτέλεσμα σε ποσοστό 76% ενώ στην oμάδα placebo η βελτίωση παρατηρήθηκε σε ποσοστό 29%.82 Ανάλογα θετικά αποτελέσματα έδειξε και δοκιμή σερτραλίνης, σε δόσεις μέχρι 50 mgr. την ημέρα παιδιά – εφήβους (Ν=22, 5 -17 ετών) με γενικευμένη διαταραχή άγχους.83
Ψυχώσεις
Στην παιδική ηλικία η έναρξη της σχιζοφρένειας είναι εξαιρετικά ασυνήθης ενώ η διάγνωση της κυκλικής συναισθηματικής διαταραχής με έναρξη πριν την ήβη είναι δυσχερής. Κατά συνέπεια δοκιμές φαρμάκων με τη διπλή-τυφλή με τη χρήση placebo μέθοδο δεν είναι ευχερείς. Εντούτοις, μια μελέτη 16 παιδιών με σχιζοφρένεια στην οποία έγινε σύγκριση αλοπεριδόλης με placebo έδειξε θετική ανταπόκριση στο αντιψυχωσικό φάρμακο.84 Σε άλλη μελέτη 21 παιδιών και εφήβων (6-18 χρονών) με πρώιμη έναρξη σχιζοφρένειας κατά την οποία έγινε σύγκριση κλοζαπίνης και αλοπεριδόλης το πρώτο φάρμακο βρέθηκε αποτελεσματικότερο και με λιγότερες παρενέργειες από το δεύτερο.85 Όμως παρόλα αυτά οι συγγραφείς συνιστούν αυξημένη προσοχή στη χρήση κλοζαπίνης λόγω του πιθανού κινδύνου για λευκοπενία. Σε πρόσφατη ‘ανοικτή’ μελέτη της ολανζαπίνης σε 16 εφήβους τα αποτελέσματα ήταν σημαντικά στα θετικά και αρνητικά συμπτώματα της διαταραχής ενώ συνήθεις παρενέργειες ήταν η αύξηση της ορέξεως και υπνηλία. 86 Μια ακόμη μελέτη συνέκρινε το αποτέλεσμα της ρισπεριδόνης, της ολανζαπίνης και της αλοπεριδόλης σε δείγμα 50 παιδιών και εφήβων (8-19 χρονών) για περίοδο οκτώ εβδομάδων. Αν και τα αποτελέσματα ήταν καλά και με τα τρία φάρμακα, τα δυο πρώτα έθεσαν υπό έλεγχο τα συμπτώματα ταχύτατα. Η ανταπόκριση στα κριτήρια της θεραπείας ήταν 88% για την ολανζαπίνη, 74% για την ρισπεριδόνη και 53% για την αλοπεριδόλη. Όμως παρενέργειες όπως η αύξηση του βάρους και εξωπυραμιδικά συμπτώματα από τα δυο ατυπικά αντιψυχωσικά ήταν περισσότερες από αυτές που συνήθως παρατηρούνται στους ενήλικες. 87
Αναμφίβολα η χρήση των αντιψυχωσικών φαρμάκων στην παιδική και εφηβική ηλικία πρέπει να γίνεται με προσοχή δεδομένου ότι η θεραπεία που αρχίζει στις ηλικίες αυτές θα είναι μακροχρόνια οι δε πιθανότητες για εξωπυραμιδικές παρενέργειες, όψιμο δυσκινησία, αύξηση βάρους αλλά πιθανόν και σακχαρώδη διαβήτη υπάρχουν, ακόμη και με την χρήση ατυπικών αντιψυχωσικών. Οι παρενέργειες της ολανζαπίνης, ενός μόνον από τα ατυπικά αντιψυχωσικά φάρμακα που διερευνήθηκε σε παιδιά, εφήβους και ενήλικές, όπως αυτές δηλώνονται στην Food and Drug Administration των Ηνωμένων Πολιτειών υπήρξαν ανησυχαστικές. Ενώ εξωπυραμιδικά συμπτώματα ήταν στα παιδιά τόσο συχνά όσο και στους ενήλικες η όψιμη δυσκινησία αναφέρθηκε 4,1 περισσότερο στα παιδιά παρά στους ενήλικες. Η αύξηση του βάρους ήταν στα παιδιά 4.3 και στους εφήβους 3.2 φορές μεγαλύτερη σε σχέση με τους ενήλικες. Παρατηρήθηκε επίσης υπνηλία συχνότερα στα παιδιά (4,5) και τους εφήβους (1,9) σε σχέση με τους ενήλικες όπως και αύξηση στις τιμές των ηπατικών δοκιμασιών, και της προλακτίνης στους εφήβους.88
Η φαρμακευτική αντιμετώπιση της σχιζοφρένειας και της συναισθηματικής διαταραχής που συνήθως εκδηλώνονται για πρώτη φορά κατά την ήβη δεν διαφέρει από αυτή των ενηλίκων. Όσον αφορά τη σχιζοφρένεια η φαρμακευτική αγωγή συνιστάται να αρχίζει χωρίς καθυστέρηση προκειμένου να αποφευχθεί έκπτωση στις νοητικές ικανότητες. Εδώ πρέπει να σημειωθεί ότι η φαρμακευτική αγωγή μόνη της είναι ανεπαρκής θεραπεία για το νέο άτομο που παρουσιάζει ψύχωση. Ψυχοθεραπευτική υποστήριξη του ασθενή και της οικογένειας αποτελούν ουσιαστικό μέρος της θεραπευτικής αγωγής.
Η φαρμακευτική αγωγή της διπολικής διαταραχής στην ήβη είναι κατά βάση η ίδια με αυτή των ενηλίκων δηλαδή γίνεται χρήση λιθίου, βαλπροϊκού οξέος ή νατρίου, καρμπαμαζεπίνης με ποσοστά σημαντικής βελτίωσης όχι υψηλότερα του 50%89 και πιο πρόσφατα ολανζαπίνης η χρήση της οποίας όμως δεν έχει επαρκώς μελετηθεί. Στο συνδυασμό λιθίου και βαλπροϊκού νατρίου (divalproex) ανταποκρίθηκε με πλήρη έλεγχο συμπτωμάτων το 49% δείγματος 90 παιδιών και εφήβων με διπολική διαταραχή90 ενώ στο συνδυασμό βαλπροϊκού νατρίου και κετιαπίνης σε 30 εφήβους με μανία υπήρξε σημαντική βελτίωση σε 87% σε σύγκριση με 53% στο placebo.91 Τα ίδια φάρμακα μπορεί να είναι αποτελεσματικά και ως ρυθμιστικά της διάθεσης όμως πρέπει να σημειωθεί ότι οι γνώσεις που αφορούν την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των ρυθμιστικών της διάθεσης στην παιδική και εφηβική ηλικία είναι εξαιρετικά ελλιπείς.92
Αυτισμός
Μέχρι σήμερα δεν έχει βρεθεί ψυχοφάρμακο με ειδική ενέργεια στον αυτισμό. Για τον συμπτωματικό έλεγχο της διαταρακτικής συμπεριφοράς του παιδιού και εφήβου με αυτισμό έχουν κατά καιρούς χρησιμοποιηθεί αντιψυχωσικά φάρμακα π.χ. χλωρπρομαζίνη, αλοπεριδίνη. Τα πλέον ικανοποιητικά αποτελέσματα με τις λιγότερες παρενέργειες, τουλάχιστον από τα ατυπικά αντιψυχωσικά που έχουν μελετηθεί μέχρι σήμερα, έχουν διαπιστωθεί με την ρισπεριδόνη όπως έχουν δείξει ανοιχτές μελέτες με μικρούς αριθμούς παιδιών 93, 94, όπωςκαι μελέτη με τη χρήση διπλής-τυφλής μεθόδου και placebo σε 101 αυτιστικά παιδιά και εφήβους με σοβαρά προβλήματα συμπεριφοράς.95 Η αριπιπραζόλη (Abilify) σε μεμονωμένα περιστατικά έχει τελευταίως δώσει θετικά αποτελέσματα.
Η μελέτη αυτή έδειξε ότι η ρισπεριδόνη ήταν αποτελεσματική σε δόσεις από 0.5 έως 3.5 mgr. την ημέρα στην αντιμετώπιση επιθετικής και αυτοκαταστροφικής συμπεριφοράς όπως και tantrums. Οι παρενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν αύξηση της ορέξεως, κόπωση, υπνηλία, ζάλη, σιελόρροια. Η διάρκεια της θεραπείας δεν ήταν επαρκώς μακρά ώστε να εκτιμηθεί ο κίνδυνος για όψιμη δυσκινησία. Παρόμοια αποτελέσματα έδειξε και δοκιμή ολανζαπίνης σε 23 παιδιά/εφήβους (6-16 ετών) με μέση ημερήσια δόση 10,7 mgr. Η αύξηση της ορέξεως και του βάρους ήταν επίσης σημαντικές παρενέργειες.96
Ψυχογενής ανορεξία
Τα αποτελέσματα της φαρμακευτική αγωγή της ψυχογενούς ανορεξίας με ολανζαπίνη συνολικά σε 21 εφήβους από τρεις ανοιχτές (open label) μελέτες υπήρξαν πολύ ενθαρρυντικά τουλάχιστον σε βραχυχρόνια παρακολούθηση. Μέχρι σήμερα όμως δεν έχει δημοσιευθεί δοκιμή ολανζαπίνης με χρήση placebo.97, 98, 99
Ενούρηση
Δυο φάρμακα έχουν βρεθεί χρήσιμα στο συμπτωματικό έλεγχο της ενούρησης, η ιμιπραμίνη και η δεσμοπρεσσίνη (DDAVP), συνθετικό ανάλογο της αντιδιουρητικής ορμόνης βαζοπρεσίνης που ρυθμίζει την απέκκριση ύδατος από τους νεφρούς. Τα φάρμακα χορηγούνται πριν τη νυκτερινή κατάκλιση. Από την ανασκόπηση της βιβλιογραφίας προέκυψε ότι η ιμιπραμίνη σε μικρές δόσεις είναι επιτυχής σε 43% περίπου των περιστατικών ενώ η δεσμοπρεσσίνη έχει θετικό αποτέλεσμα σε 50% των περιπτώσεων. 100 Δεν είναι γνωστό ποια είναι η εκλεκτική δράση της ιμιπραμίνης και της μικρότερη ενέργειας κάποιων άλλων τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών στην ενούρηση. Η δεσμοπρεσσίνη ενεργεί αναστέλλοντας την απέκκριση ύδατος από τους νεφρούς κατά τη διάρκεια του ύπνου και έτσι μειώνει τον όγκο των ούρων. Στη βιβλιογραφία έχουν αναφερθεί περιστατικά υπερβολικής κατακράτησης ύδατος και συνακόλουθοι σπασμοί.100
Διαταραχές ύπνου
Οι διαταραχές ύπνου είναι συχνό φαινόμενο στην παιδική ηλικία και μπορούν να δημιουργήσουν έντονη ανησυχία στην οικογένεια με τη δραματική τους φαινομενολογία (π.χ. νυχτερινοί τρόμοι, υπνοβασία). Πρωταρχική είναι η ψυχολογική προσέγγιση στις διαταραχές του ύπνου στο παιδί, όμως προκειμένου να τεθούν υπό έλεγχο έντονα συμπτώματα που δημιουργούν ένα φαύλο κύκλο αναστάτωσης και άγχους στο παιδί και τους γονείς βραχυχρόνια φαρμακευτική αγωγή ενδείκνυται.101 Όμως δεν υπάρχουν έγκυρες μελέτες που να μπορούν να βοηθήσουν τον γιατρό σε επιλογή κάποιου φαρμάκου που να είναι αποτελεσματικό και να μην έχει αξιόλογες παρενέργειες. Φάρμακα που μπορεί να χρησιμοποιηθούν για βραχείες περιόδους και σε μικρές δόσεις είναι από τις βενζοδιαζεπίνες η κλοναζεπάμη ή κάποιο από τα τρικυκλικά102 (π.χ. αμιτριπτυλίνη, κλομιπραμίνη). Η κλονιδίνη, που έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία σε περιπτώσεις αϋπνίας που μπορεί να είναι παρενέργεια μεθυλφενιδάτης βραδείας αποδέσμευσης, μπορεί να δοκιμασθεί. Πολύ ενδιαφέρον έχει υπάρξει τα τελευταία χρόνια για τη χρήση μελατονίνης στην αϋπνία αλλά δεν υπάρχουν έγκυρες μελέτες για την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του φαρμάκου αυτού στην παιδική ηλικία. 102
Μια πρόσφατη έρευνα στις Ηνωμένες Πολιτείες έδειξε ότι τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται ευρύτατα είναι αντιισταμινικά και αλφα-αγωνιστικά (π.χ. κλονιδίνη)103 αν και δεν υπάρχει σύσταση για τη χρήση των φαρμάκων αυτών για προβλήματα ύπνου στο παιδί.
Φαρμακευτική αγωγή παιδιών κάτω των 6 ετών
Αναφέρθηκε στην αρχή της παρούσας ανασκόπησης ότι δεν συνιστάται η χρήση ψυχοτρόπων φαρμάκων σε παιδιά κάτω των 6 ετών.8 Η σύσταση αυτή είναι συνέπεια της έλλειψης επαρκών ενδείξεων ότι τα φάρμακα αυτά είναι αποτελεσματικά και ασφαλή για το μικρό παιδί. Από τα φάρμακα που αναφέρθηκαν εδώ μόνον η μεθυλφενιδάτη έχει δοκιμασθεί με τη διπλή τυφλή μέθοδο και τη χρήση placebo σε παιδιά κάτω των 6 ετών. Στη βιβλιογραφία αναφέρονται έξι μελέτες από τις οποίες οι τέσσερις έδειξαν εξίσου θετικά αποτελέσματα με εκείνες που αφορούν παιδιά μεγαλύτερα σε ηλικία.104 Δυο από αυτές όμως έδειξαν σχετικώς αυξημένες παρενέργειες.104 Συνεπώς σύμφωνα με τις ενδείξεις ένα τουλάχιστον φάρμακο (μεθυλφενιδάτη) μπορεί να δοκιμασθεί σε μικρότερα παιδιά με αυξημένη πάντα την προσοχή για τυχόν παρενέργειες.
Παρά την απουσία όμως έγκυρων ενδείξεων για την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια των ψυχοφαρμάκων στην προσχολική ηλικία ο αριθμός των συνταγών που γράφονται για τα φάρμακα αυτά κάθε χρόνο στις Ηνωμένες Πολιτείες είναι υψηλός. Προφανώς οι γιατροί χρησιμοποιούν ενδείξεις ενηλίκων όταν συνταγογραφούν για μικρά παιδιά. Οι πρώτες σε συχνότητα συνταγές αφορούν την μεθυλφενιδάτη, ακολουθούν των αντικαταθλιπτικών (τρικυκλικά και εκλεκτικοί αναστολής επαναπρόσληψης της σεροτονίνης) και έπονται της κλονιδίνη.105 Οι ερευνητές της ανωτέρω μελέτης σημειώνουν με ανησυχία ότι γιατροί συνταγογραφούν αγνοώντας πιθανούς κινδύνους από την ενέργεια φαρμάκων στον υπό ταχεία εξέλιξη εγκέφαλο του παιδιού. Ιδιαίτερες ανησυχίες έχουν διατυπωθεί για τα ανασταλτικά επαναπρόσληψης της σεροτονίνης.106, 107
SUMMARY
S. KOTSOPOULOS: Pharmacological treatment of psychiatric disorders of childhood and adolescence
The pharmacological treatment of the psychiatric disorders of childhood and adolescence is a new and growing field of therapeutic endeavour which is consistent with the prevalent model of biopsychosocial conceptual model of these disorders. Whilst the pharmacological treatment may be essential for certain disorders e.g. early onset schizophrenia, attention deficit-hyperactivity disorder, Gilles de la Tourette syndrome, it is not sufficient without additional psychological and social interventions. For other disorders, e.g. conduct disorder, pharmacotherapy may be helpful at a difficult moment by controlling symptoms or behaviours that are highly disruptive allowing time for other, more effective treatments to work.
The psychiatrist who decides to prescribe psychotropic medication for children and adolescents should first become aware of the effects and possible side-effects of the drugs by being well informed on new knowledge on them as it becomes available. The clinician’s decision to consider pharmacotherapy should be based on indications supported by ‘double blind placebo controlled’ drug trials that may provide reliable information on efficacy and safety. Since there are no objective criteria that would lead the clinician to the selection and the dosage of the drug, he/she will have to exercise clinical judgment matching drug to disorder. The drug chosen should begin at a low dosage and under continuous observation for an initial trial period. Appropriate response and no side-effects will determine whether pharmacotherapy is useful in that particular case. The prescription of medication regardless of how effective may be, requires itself counseling addressed to the parents and the child/adolescent. Furthermore, pharmacotherapy may not be considered sufficient treatment for most child and adolescent psychiatric disorders. Other forms of therapeutic interventions administered concurrently e.g. psychotherapy, behaviour therapy, social skills training, family therapy, parent management training, special education, are often required.
The following categories of psychotropic drugs have up till now been tested adequately and have been found useful for children and adolescents: 1. Stimulants (methylphenidate, dextroamphetamine, pemoline of magnesium), 2. Tricyclic antidepressants (imipramine, amitriptyline, desipramine, clomipramine, nortriptyline), 3. Selective serotonin reuptake inhibitors (fluoxetin, paroxetine, sertraline, fluvoxamine), 4. Antipsychotic (chlorpromazine, haloperidol, pimozide, risperidone, quetiapine, aripiprazole, 5. Mood stabilizers ( lithium), 6. Antiepileptic for psychiatric use (phenitoin, catbamazepine, valproic acid), 7. Other (clonidine).
The disorders that may be treated with psychotropic drugs include:
1. Attention deficit-hyperactivity disorder (ADHD): The drugs of choice are stimulants (methylphenidate, dextroamphetamine) which are short acting and are given in the morning on school days. At least 70% of children respond positively to medication. If there are side effects these are usually benign and are reversed upon discontinuation of the drug.
2. Obsessive-compulsive disorder(OCD): Most selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) and a certain tricyclic antidepressant with similar effect (clomipramine) are as effective in children as they are in adults with OCD. The drug effect may become evident over a period of a few weeks. In the presence of persistent side effects the drug must be discontinued and another one be tried. More side effects may be expected with clomipramine.
3. Gilles de la Tourette syndrome: There are no specific drugs for this syndrome but in low dosage either risperidone or clonidine may be of help.
4. Conduct disorder: This is a highly complex disorder requiring combination of various forms of therapeutic interventions. In this context drugs may target specific symptoms/behaviours e.g. explosive and aggressive tempers. Effective drugs are risperidone and lithium (the latter has been tried only for brief periods of time).
5. Depression: Antidepressants, either tricyclic or SSRIs, are not effective in depressed children. These drugs become effective in late adolescence and even then the level of success is not very high.
6. Anxiety disorder: There are no drugs specific for the treatment of anxiety disorders. Benzodiazepines are not recommended for children. Recent drug trials have shown that the SSRIs fluvoxamine and sertraline may be suitable for a trial prescription.
7. Schizophrenia: Atypical antipsychotics are considered the drugs of choice for early onset schizophrenia although systematic studies are still lacking. The side effects of these drugs may be more pronounced in children and adolescents than they are in adults.
8. Cyclic psychosis: This is a disorder difficult to diagnose in children and young adolescents and there are no studies available on the usefulness of psychotropic drugs on it.
9. Autism: There is no specific drug available as yet to control the core symptoms of autism. In case of very disruptive behaviour, risperidone may be of considerable help.
10. Anorexia nervosa: No drug is effective. Preliminary studies indicate that olanzapine may have some effect.
11. Enuresis: Imipramine in small dosage or DDVAP (desmopresine) given at bedtime may be of substantial help.
12. Sleep problems: No drug trials are available on children. A tricyclic antidepressant (amitriptyline, clomipramine) or an a2-agonist (clonidine) may be tried for a brief period of time.
13. Pharmacotherapy for children under the age of 6 years: The use of psychotropic drugs has not been studied in this age group with the exception of methyphenidate. Extreme caution is necessary for any psychotropic drug use in young children.
Βιβλιογραφία
1. Simeon J. Challenges to pediatric psychopharmacology. J Psychiat Neuroscience 1997, 22, 15-17.
2. Vitiello B, Jensen PS. Medication development and testing in children and adolescents: Current problems, future directions. Arch Gen Psychiatry, 1997, 54, 871-876.
3. Riddle MA, Kastelic EA, Frosch E. Pediatric psychopharmacology. J Child Psychol Psychiatry 2001, 42, 73-90.
4. American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. Unapproved uses of approved drugs: The physician, the package and Food and Drug Administration: Subject review.1996, 98, 143-145.
5. Kotsopoulos S. Psychotropic drugs prescribed for children: Are these drugs free from adverse effects? Paper presented at the Second Congress of Philosophy and Medicine, Krakow, 2000.
6. Βάρσου Ε, Ανδρεαδάκη Μ, Ψάρος Κ. Ακοκκιοκυταραιμία από κλοζαπίνη. Ψυχιατρική, 1998, 9, 65-69.
7. Jensen P, Bhatara VS, Vitiello B, Hoagwood K, Feil M, Burke LB. Psychoactivemedication prescribing practices for U.S. children: Gaps between research and clinical practice. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1999, 38:557-565.
8. Minde K. The use of psychotropic medication in preschoolers: Some recent developments. Can J Psychiatry, 1998, 43:571-575.
9. Guevara JP, Stein MT, Evidence based management of attention deficit hyperactivity disorder. Brit Med J, 2001, 323: 1232-1235
10. Miller A, Lee S et al. A Review of Therapies for Attention Deficit HyperactivityDisorder. 1998, Canadian Coordinating Office for Health and Technology Assessment
11. Barkley RA Attention-deficit hyperactivity disorder. In, EJ Mash, RA Barkley,Treatment of Childhood Disorders, New York, The Guilford Press, 1998. (55-110)
12. Biederman J, Faraone SV, Monuteau MC. Differential effect of environmental adversity by gender: Rutter’s index of adversity in a group of boys and girls with andwithout ADHD. Am J Psychiatry, 2002, 159:1556-1562.
13. Roussos A. Richardson C, Politikou K et al The Conners-28 teacher questionnaire inclinical and nonclinical samples of Greek children 6-12 years old. Eur Child &Adolesc Psychiatry, 1999, 8: 260-267.
14. Simeon J. Pharmacotherapy of attention-deficit hyperactivity disorder. Can JPsychiatry, 1993, 38:443-448.
15. Spencer T, Biederman J, Wilens T, Harding M, O’Donell D, Griffin S.Pharmacotherapy of attention-deficit hyperactivity disorder across the life cycle, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1996, 35:409-432.
16. Marotta PJ, Roberts EA. Pemoline hepatotoxicity in children. J Pediatrics, 1998,132:894-897.
17. Safer DJ, Zito JM, Gardner JE. Pemoline hepatotoxicity and postmarketing surveillance. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 40:622-629.
18. Zametkin AJ, Rapoport JL. Neurobiology of attention deficit disorder withhyperactivity: where have we come in 50 years? J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1987, 26:676-686.
19. Gillberg C, Melander H, von Knorring A-L, Janols L-O, Thernlund G, Hagglof B, Eidenvall-Wallin L, Gustafsson P, Kopp S. Long-term stimulant treatment of children with attention-deficit hyperactivity disorder symptoms. Arch Gen Psychiatry, 1997, 54:857-864.
20. Hechtman L, Abikoff H. Multimodal treatment plus stimulants vs. stimulant treatmen in ADHD children: Results from a two year comparative treatment study. Proceedings of the Annual Meeting of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, New Orleans LA, 17-22, 1995.
21. Barkley RA, Fischer M, Smallish L, Fletcher K. Does the treatment of attention deficit/hyperactivity disorder with stimulants contribute to drug use/abuse? A 13-year prospective study. Pediatrics 2003, 111:97-109.
22. Wilens TE, Faraone SV, Biederman J, Gunawardene S. Does stimulant therapy of attention-deficit/hyperactrivity disorder beget later substance abuse? A meta-analytic review of the literature, Pediatrics, 2003, 111: 179-185.
23. Biederman J, Wilens T, Mick E et al. Pharmacotherapy of attention-deficithyperactivity disorder reduces the risk for substance abuse disorder. Pediatrics 1999, 104: 293-294, ε20.
24. Paternite C E, Loney I, Salisbury H, Whaley M A. Childhood inattention-overactivity, aggression and stimulant medication history as predictors of young adult outcome. J Child Adolesc Psychopharmacol, 1999, 9:169-184.
25. Law S F, Schachar R J. Do typical doses of methylphenidate cause tics in children treated for attention-deficit/hyperactivity disorder? J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 38: 944-951, 1999.
26.Castellanos F X. Stimulants and tic disorders: from dogma to data. Arch Gen Psychiatry 56, 337-338, 1999.
27.Varley CK, McClellan J. Case study: Two additional sudden deaths with tricyclic antidepressants. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1997, 36:390-394.
28. Swanson JM, Flockhart D, Undrea D, Cantwell D, Connor D, Williams L. Clonidine in the treatment of ADHD: Questions about safety and efficacy. J Child Adolesc Psychopharmacology, 1995, 5:3010-304.
29. The Tourette’s Syndrome Study Group. Treatment of ADHD in children with tics: A randomized controlled trial. Neurology, 2002, 58:527-536.
30. Hazel PL., Stuart JE. A randomized controlled trial of clonidine added topsychostimulant medication for hyperactive and aggressive children. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2003, 42, 886-894.
31. Scahill L, Chappell P, Kim YS, Schultz RT, Katsovich, Shepherd E, Arnsten AFT, Cohen DJ, Leckman JF. A placebo-controlled study of guanfancine in the treatment of children with tic disorder and attention deficit hyperactivity disorder. Am J Psychiatry, 2001, 8:1067-1074.
32. Pennington BF. The development of Psychopathology. New York, The Guilford Press, 2002
33. March JS, Biederman J, Wolkow R, Safferman A, Mardekian J, Cook EH, Cutler NR, Dominguez R, Ferguson J, Muller B, Riesenberg R, Rosenthal M, Sallee FR, Wagner KD, Steiner H. Sertraline in children and adolescents with obsessive-compulsive disorder: a multicenter randomized controlled trial. J Am Med Assoc, 1998, 280:1752-1756.
34. Cook EH, Wagner KD, March JS, Biederman J, Landau P, Wolkow R, Messig M.Long-term sertraline treatment of children and adolescents with obsessive-compulsive disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001, 40:1175-1181.
35. Riddle MA, Reeve EA, Yaryura-Tobias JA, Ming Young H, Claghorn JL, Gaffney G, Greist JH, Holland D, McConville B, Pigott T, Walkup JT. Fluvoxamine for children and adolescents with obsessive-compulsive disorder: a randomized controlled, multicenter trial. J Am Acad Child Adoelsc Psychiatry, 2001, 40, 222-229.
36. Riddle MA, Scahill L, King RA, Hardin MT, Anderson GM, Ort SI, Smith JC, Leckman JF, Cohen DJ. Double-blind, crossover trial of fluoxetine and placebo in children and adolescents with obsessive-compulsive disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1992, 31, 1062-1069.
37. Geller DA, Hoog SL, Heiligenstein JH, Ricardi RK, Tamura R, Kluszynski S,Jacobson JG, and the Fluoxetine Pediatric OCD Study Team. Fluoxetine treatment for obsessive-compulsive disorder in children and adolescents: a placebo-controlledclinical trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001, 40, 773-779.
38. Liebowitz MR, Turner SM, Piacentini J, Beidel DC, Clarvit SR, Davies SO, Graae F. Jaffer M, Lin S-H, Sallee FR, Schmidt AB, Simpson HB. Fluoxetine in children and adolescents with OCD: A placebo-controlled trial. J Am Acad Child Adoles Psychiatry, 2002, 41, 1431-1438.
39. Geller B, Reising D, Leonard HL, Riddle MA, Walsh T. Critical review of tricyclic antidepressant use in children and adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1999, 38:513-516.
40. Peterson BS, Thomas P, Kane MJ, Scahill L, Zhang H, Bronen R, King RA, Leckman JF, Staib L. Basal ganglia volumes in patients with Gilles de la Tourette syndrome. Arch Gen Psychiatry, 2003, 60, 415-424.
41. Bruggeman R, van der Linden, Buitelaar, Gericke GS, Hawkridge SM, Temlett JA. Risperidone versus pimozide in Tourette’s disorder: A comparative double-blind parallel-group study. J Clin Psychiatry, 2001, 62, 50-56.
42. Dion Y, Annable L, Sandor P, Chouinard G. Risperidone in the treatment of Tourette syndrome: A double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychopharmacology, 2002, 22, 31-39.
43. Scahill L, Leckman JF, Schultz RT, Katsovich L, Peterson BS. A placebo-controlled trial of risperidone in Tourette syndrome. Neurology, 2003, 60, 1130-1135.
44. Gaffney GR, Perry PJ, Lund BC, Bever-Stille KA, Arndt S, Kuperman S. Risperidone versus clonidine in the treatment of children and adolescents with Tourette’s syndrome. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002, 41, 330-336.
45. Waddell C, Lipman E, Offord, D. Conduct disorders: Practice parameters forassessment, treatment, and prevention. Can J Psychiatry, 1999, 44 (suppl. 2), 35S-49S.
46. Robins LN, Rutter M. Straight and Devious Pathways from Childhood to Adulthood. Cambridge, Cambridge University Press, 1990.
47. Szatmari P, Boyle M, Offord DR. ADHD and conduct disorder: Degree of diagnostic overlap and differences among correlates. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1989, 28:865-872.
48. Hinshaw S, Heller T, McHale J. Covert antisocial behavior in boys with attention – deficit hyperactivity disorder: external validation and effects of methyphenidate. J Cosult Clin Psychol, 1992, 60:274-281.
49. Klein R, Abikoff H, Klass E, Ganales D, Seese L, Pollack S. Clinical efficacy of methylphenidate in conduct disorder. Arch Gen Psychiatry, 1997, 54:1073-1080.
50. Marriage K, Fine S, Moretti M, et al Relationship between depression and conduct disorder in children and adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1986, 25:687-691.
51. Geller B, Chestnut E, Miller D, Price DT, Yates B. Preliminary data on DSM-III associated features of major depressive disorder in children and adolescents. Am JPsychiatry, 1985, 142:643-644.
52. Puig-Antich J Major depression and conduct disorder in prepuberty. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1982, 21:118-128.
53. Alderton HR, Hoddinott BA. A controlled study of the use of thioridazine in thetreatment of hyperactive and aggressive children in a children’s psychiatric hospital. Can Psychiat Assoc J, 1964, 9:239-247.
54. Cunningham MA, Pillai V, Blanchford-Roger WI. Haloperidol in the treatment ofchildren with severe behavior disorders. Br J Psychiatry, 1968, 114:845-854.
55. Campbell M, Cohen IL, Small AB. Drugs in aggressive behavior. J Am Acad Child Psychiatry, 1982, 21:107-117.
56. Campbell M, Small AM, Green WH, Jennings SJ, Perry R, Bennett WG, Anderson L.Behavioral efficacy of haloperidol and lithium carbonate. Arch Gen Psychiatry, 1984, 41:650-656.
57. Carlson GA, Rapport MD, Pataki CS, Kelly KL. Lithium in hospitalized children at 4 and 8 weeks: mood, behaviour and cognitive effects. J Child Psychol Psychiatry 1992, 33:411-425.
58. Rifkin A, Karajgi B, Dicker R, Perl E, Boppana V, Hasan N, Pollac S. Lithiumtreatment of conduct disorders in adolescents. Am J Psychiatry, 1997, 154:554-555. 59. Alessi N, Naylor MW, Ghaziuddin M, Zubieta JK. Update on lithium carbonate therapy in children and adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1994, 33:291-304.
60. Malone RP, Delaney MA, Luebbert JF, Cater J, Campbell M. A double-blind placebo-controlled study of lithium in hospitalized aggressive children andadolescents with conduct disorder. Arch Gen Psychiatry 2000, 57:649-654.
61. Findling RL, McNamara NK, Branicky LA, Schluchter MD, Lemon E, Blumer JL. A double-blind pilot of risperidone in the treatment of conduct disorder. J Am Acad Adolesc Psychiatry, 2000, 39:509-516.
62. Van Bellinghen M, De Troch C. Risperidone in the treatment of behavioral distur-.bances in children and adolescents with borderline intellectual functioning: a double-blind, placebo-controlled pilot trial. J Child Adoesc Psychopharmacol, 2001, 11:5-13
63. Aman MG, De Smedt G, Derivan A, Lyons B, Findling RL. Double-blind, placebo- controlled study of risperidone for the treatment of disruptive behaviors in children with subaverage intelligence. Am J Psychiatry, 2002, 159:1337-1346.
64. Vanden Borre R, Vermote R, Buttiens M, Thiry P, Dierick G, Geutjens J, Sieben J, Heylen S. Risperidone as add-on therapy in behavioural disturbances in mental retardation: a double-blind placebo-controlled cross-over study. Acta Psychiat Scand, 1993, 87:167-171.
65. Soderstrom H, Rastam M, Gillberg C. A clinical case series of six extremely aggressive youths treated with olanzapine. Eur Child Adolesc Psychiatry , 2002, 11,138-141.
66. Lefkowitz MM. Effects of diphenylhydantoin on disruptive behavior: study of male delinquents. Arch Gen Psychiatry, 1969, 20:643-651.
67. Looker A, Conners CK. Diphenylhydantoin in children with severe temper tantrums. Arch Gen Psychiatry, 1970, 23:80-89.
68. Cueva JE, Overall JE, Small AM, Armenteros JL, Perry R, Campbell M.Carbamazepine in aggressive children with conduct disorder: a double-blind andplacebo-controlled study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1996, 35:480-490.
69. Donovan SJ, Stewart JW, Numes A, Quitkin FM, Parides M, Daniel W and othersDivalproex treatment for youth with explosive temper and mood liability: a double- blind, placebo controlled crossoner design. Am J Psychiatry 2000, 157:818-820.
70 Zubieta JK, Alessi NE. Acute and chronic administration of trazodone in the treatment of disruptive behavior disorders in children. J Clin Psychopharmacol, 1992,12:346-351.
71. Eichelman B. Aggressive behaviour: from laboratory to clinic: Quo Vadit? Arch Gen Psychiatry 1992, 49:488-492.
72. Cherek DR, Lane SD, Pietras CJ, Sharon J, Steinberg JL. Acute effects of baclofen, a gamma-aminobutyric acid-B agonist, on laboratory measures of aggressive and escape responses of adult male parolees with and without a history of conduct disorder. Psychopharmacology (Berl), 2002, 164: 160-167.
73. Gerardin P, Cohen D, Mazet P, Flament MF. Drug treatment of conduct disorder in young people. Eur Neuropsychopharmacol 2002, 12:361-370
74 Weisz J, Jensen PS. Efficacy and effectiveness of child and adolescent psychotherapy and psychopharmacology. Ment Health Serv Res 1999, 1:125-157.
75. Simeon J, DiNicola VF, Ferguson HB, Copping W. Adolescent depression: A placebo-controlled fluoxetine study and follow-up. Progr Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 1990, 14:791-795.
76. Emslie GJ, Rush AJ, Weinberg WA, Kowatch RA, Hughes CW, Carmody T, Ritelmann J. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of fluoxetine in children and adolescents with depression. Arch Gen Psychiatry, 1997, 54:1031-1037.
77. Keller MB, Ryan ND, Strober M, Klein RG, Kutcher SP, Birmacher B, Hagino OR, Koplewicz H, Carlson GA, Clarke GN, Emslie GI, Feinberg D, Geller B, Kusumakar V, Papatheodorou G, Sack WH, Sweeney M, Wagner KD, Weller EB, Winters NC, Oakes R, McCafferty JP. Efficacy of paroxetine in the treatment of adolescent major depression: a randomized, controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001, 40:762-772.
78. Braconnier A, Le Coen R, Cohen D. Paroxetine versus clomipramine in adolescents with severe major depression: a double-blind, randomized, multicenter trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2003, 42:22-29.
79. Graae F, Milner J, Rizzotto L, Klein RG. Clonazepamm in childhood anxiety disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1994, 33, 372-376.
80. Mathew VM, Dursun SM, Beverly MA. Increased aggressive, violent, and impulsive behaviour in patients during chronic-prolonged benzodiazepine use. Can J Psychiatry, 2000, 45, 89-90.
81. Bernstein GA, Borchardt CM, Perwien AR, Crosby RD, Kushner MG, Thuras PD,Last CG. Imipramine plus cognitive-behavioral therapy in treatment of school refusal. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2000, 39: 276-283.
82. The Research Unit on Pediatric Psychopharmacology Anxiety Study Group.Fluvoxamine for the treatment of anxiety disorders in children and adolescents. N Engl J Medicine, 2001, 344, 1279-1285.
83. Rynn MA, Siqueland L, Rickels K. Placebo-controlled trial of sertraline in the treatment of children with generalized anxiety disorder. Am J Psychiatry, 2001, 158, 2008-2014.
84. Spencer EK, Campbell M. Children with schizophrenia: Diagnosis, phenomenology, and pharmacotherapy. Schizophr Bulletin, 1994, 20, 713-725.
85. Kumra JR, Frazier JA, Jacobsen LK, McKenna K, Gordon CT, Lenane MC,Hamburger SD, Smith AK, Albus KE, Alaghband-Rad J, Rapoport JL. Childhood- onset schizophrenia: A double-blind clozapine-haloperidol comparison. Arch Gen Psychiatry, 1996, 53, 1090-1097.
86. Findling RL, McNamara NK, Youngstrom EA, Branicky LA, Demeter CA, Schultz SC. A prospective, open-label trial of olanzapine in adolescents with schizophrenia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2003, 42, 170-175.
87. Sikich I, Hamer RM, Sheitman BB, Lieberman JA. A pilot study of risperidone,olanzapine and haloperidol in psychotic youth: A double-blind, randomized, 8-week trial. Neuropsychopharmacology, 2003 (Nov. 4).
88. Woods SW, Martin A, Spector SG, McGlashan TH. Effect of development on olanzapine-associated adverse effects. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002 41, 1439-1446.
89. Kowatch RA , Suppes T, Carmody T J et al. Effect size of lithium, divalproex sodium and carbamazepine in children and adolescents with bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2000,
90. Findling RL, McNamara NK, Gracious RL, Youngstrom EA, Stansbrey RJ, ReedMD, Demeter CA, Branicky LA, Fisher KE, Calabrese JR. Combination lithium and divalproex sodium in pediatric bipolarity. J Ame Acad Child Adolesc Psychiatry, 2003, 42, 895-901.
91. Ryan ND, Bhatara VS, Perel JM. Mood stabilizers in children and adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 1999, 38, 529-536.
92. DelBello MP, Schwiers ML, Rosenberg HL, Strakowski SM. A double-blind,placebo-controlled study of quetiapine as adjunctive treatment for adolescent mania. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002, 41, 1216-1223.
93. Masi G, Cosenza A, Mucci M, Brovedani P. Open trial of risperidone in 24 young children with pervasive developmental disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2001, 40, 1206-1214.
94. Malone RP, Maislin G, Choudhury MS, Gifford C, Delaney MA. Risperidonetreatment in children and adolescents with autism: short- and long-term safety and effectiveness. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002, 41, 140-147.
95. Research Units on Pediatric Psychopharmakology Autism Network, N Engl J Medicine, 2002, 347 (5), 314-321.
96. Kemmer C, Willesen-Swinkels SH, de Jonge M, Tuynman-Qua H, van Engeland H. Open-label study of olanzapine in children with pervasive developmental disorder. J Clin Psychopharmacology, 2002, 22, 455-460.
97. La Via MC, Gray N, Kaye WH. Case reports of olanzapine treatment of anorexia nervosa. Int J Eat Disorders, 2000, 27:363-366.
98. Mehler C, Wewetzer C, Schulze U, Theisen F, Dittman RW. Olanzapine in children and adolescents with chronic anorexia nervosa. A study of five cases. Eur Child Adolesc Psychiatry, 2001, 10:151-157.
99. Powers PS, Santana CA, Bannon YS. Olanzapine in the treatment of anorexia nervosa: an open label trial. Int J Eat Disorders, 2002, 32:146-154.
100. Moffatt ME. Nocturnal enuresis: A review of the efficacy of treatment and practical advice for clinicians. J Devel Behav Pediatrics, 1997, 18:49-56.
101. Carlson CR, Cordova MJ. Sleep disorders in childhood and adolescence. In, Child and Adolescent Psychological Disorders, eds. SD Netherton, D Holmes, CE Walker, 1999, New York, Oxford University Press.
102. Stores G. Medication for sleep-wake disorders. Arch Dis Childhood, 2003, 88: 899-903.
103. P/S/L Consulting Group Inc. Use of medication to treat insomnia in children iscommon. May 5, 2003.
104. Greenhill LL. The use of psychotropic medication in preschoolers: Indications,safety, and efficacy. Can J Psychiatry, 1998, 43: 576-581.
105. Zito JM, Safer DJ, dosReis S, Gardner JF, Boles M, Lynch F. Trends in theprescribing of psychotropic medications to preschoolers. J Am Med Association, 2000, 283: 1025-1030.
106. Carrey N, Kutcher S. Developmental pharmacodynamics: Implications for child and adolescent psychopharmacology. J Psychiat Neuroscience, 1998, 23:274-276.
107. Kalia M, O’Callaghan JP, Miller DB, Kramer M. Comparative study of fluoxetine, sibutramine, sertraline and dexfenfluramine on the morphology of serotonergic terminals using serotonin immunohistochemistry. Brain Research, 2000, 858: 92-105.